Neurofibromatosis type 1, medische begeleiding van kinderen en volwassenen met

In dit document worden de volgende definities gehanteerd:

NF1 diagnose is bevestigd met DNA onderzoek, of vastgesteld obv de geldende klinische criteria

Neurofibromatose type 1 (NF1) is een neurocutane aandoening en één van de meest voorkomende autosomaal dominant overervende aandoeningen (circa 1:2500). De diagnose NF1 kent een aantal klinische criteria en kan worden bevestigd door mutatie analyse van het NF1-gen. Neurofibromatose type 1 kent een scala aan complicaties in verschillende orgaansystemen. Het moment van optreden van complicaties, en de aard van de complicaties is per individu zeer verschillend.

Bij het stellen van de diagnose bij een incompleet beeld van NF1 zijn van belang: de verdeling van de cutane verschijnselen, de aanwezigheid van minor criteria voor NF1 (kleine gestalte, macrocefalie, hypertelorisme en/of pectus deformiteit, scoliose,  en motorische, leer-, spraak- of gedragsproblemen), de familieanamnese voor NF1 en de anamnese voor andere medische problematiek van belang (niveau D).

Indien een incompleet beeld voor NF1 op jonge leeftijd is herbeoordeling op de leeftijd van 6 jaar, of bij nieuw optredende verschijnselen geïndiceerd. Bij verdenking mozaïek NF1 wordt follow-up tot het 18^e jaar geadviseerd om het fenotype vast te leggen (niveau C).

Differentiaal diagnose bij complicaties:
In de differentiaal diagnose van lengtegroeiversnelling en vervroegde puberteit staat pubertas praecox (idiopathisch of ten gevolge van OPG of (supra)sellaire tumor).  (niveau D)

De klinische diagnose NF1 is mogelijk op grond van twee of meer diagnostische criteria (niveau D):

• Zes of meer café au lait maculae van 0,5 cm diameter vóór de puberteit en 1,5 cm diameter na de puberteit;
• Twee of meer (sub)cutane neurofibromen of één of meer plexiforme neurofibromen; Sproeten (melanotic freckling) in de oksels of liezen;
• Glioom van de visuele banen (optic pathway glioma);
• Twee of meer Lisch noduli (iris hamartomen);
• Specifieke botlaesie (zoals dysplasie van het os sphenoidale, of cortex verdunning van de lange pijpbeenderen met of zonder pseudoarthrosis);
• Eerstegraads familielid met NF1 volgens bovenstaande criteria (geldt niet van kind naar ouder)

Diagnosestelling en begeleiding behoeft een multidisciplinaire benadering (kinderarts, kinderneuroloog, oogarts, klinisch geneticus, dermatoloog?), omdat NF1 een erfelijke ziekte is met complicaties die zich in alle orgaansystemen kunnen voordoen (niveau D)
Mutatieanalyse van het NF1-gen detecteert bij 90 - 95% van de klinisch zekere NF1-patienten de pathogene mutatie. Er zijn weinig associaties tussen het geno- en fenotype, m.u.v. de microdeleties waarbij het volledige NF1 gen gedeleteerd is (ernstiger fenotype) en het CAL-only type. Indicaties voor DNA-onderzoek zijn: bevestiging diagnose, atypisch fenotype voor verhelderen diagnose of bij twijfel aan de diagnose NF1, en bij toekomstige wens tot prenatale diagnostiek of PGD. Genetische counseling is tevens geïndiceerd (ruim) voor een eventuele zwangerschap. (niveau D)
Vanwege het hoge herhalingsrisico (50%) bij een dominante aandoening is het advies om de boreling in de eerste maanden klinisch te beoordelen ten aanzien van verschijnselen van NF1, en DNA diagnostiek te overwegen (niveau D).

Diagnostiek bij complicaties:

Patiënten met NF1 hebben een lagere botdichtheid. Indicaties voor diagnostiek osteoporose/-penie zijn:  afbuigende groeicurve, botdysplasie, progressieve scoliose of fracturen (niveau C)
Bij klinische verdenking op een OPG zal MRI onderzoek van de hersenen vóór en na gadolineum plaatsvinden. Voor een OPG bij NF1 geldt een specifiek vervolgtraject. (niveau B)
MRI onderzoek is bijdragend voor vaststellen van uitbreiding en verloop van een (plexiform) neurofibroom. (niveau D)
Whole body MRI verbetert de vroegdetectie van MPNSTs niet (niveau B)
PET-scan kan bijdragend zijn in de beoordeling van maligniteit (MPNST) maar vereist grote expertise (niveau C)
Bij congenitale bowing van lange pijpbeenderen bij een zuigeling is er een hoge verdenking op NF1. Vroege orthopedisch (-chirurgische) therapie is nodig ter voorkoming van pseudo-arthrose. (niveau D)
Bij vaststellen van scoliose is klinische beoordeling ten aanzien van paravertebrale neurofibromen, en een wervelkolomfoto naar dystrofische botafwijkingen geïndiceerd. Onderliggende afwijkingen bepalen vooral hoe intensief follow-up dient te worden gevoerd(niveau D).
Er dient alertheid te bestaan op neurologische uitvalsverschijnselen en symptomen van verhoogde intracraniële druk. Laagdrempelige analyse naar neurologische complicaties bij NF1, zoals vasculopathie en hersentumoren is geïndiceerd (niveau D)

De behandeling/begeleiding van kinderen met NF1 en leer-, motorische-, spraak- en sociaal-emotionele problemen verschilt niet van die van kinderen zonder NF1 (niveau D).

Plexiforme neurofibromen vereisen vooral goede instructie t.a.v. alarmsignalen voor complicaties (groei, neurologische uitval, pijn) en hoe/bij wie  medische analyse plaats dient te vinden (niveau D).

Chirurgische verwijdering van plexiforme neurofibromen  is complex wegens groei in aangrenzende structuren en vraagt nagenoeg altijd multidisciplinair overleg. Het risico op recidiefgroei is aanwezig (niveau C).

Zelfs bij een progressief OPG is slechts bij een minderheid van de kinderen noodzaak tot behandeling. Patiënten met klachten/symptomen  worden  behandeld volgens het SIOP laaggradig gliomen protocol. Radiotherapie is gecontra-indiceerd i.v.m. verhoogd risico op secundaire maligniteiten (niveau B).

Veel NF1-patiënten hebben een cervicale dysplasie met instabiliteit van het atlanto-axiale gewricht. Instabiliteit is een indicatie voor intubatie onder fixatie van de hals of op geleide van een fiberscoop. Lokale anesthesie verdient de voorkeur wanneer mogelijk (niveau D).

Er is geen contra-indicatie voor orale anticonceptie bij NF1. Bij voorkeur wordt geen hogedosis preparaat progesteron voorgeschreven. (niveau C)

Uitgebreid oogheelkundig onderzoek jaarlijks is geïndiceerd tot 9 jaar ter detectie van Opticus pathway glioma (OPG). Routinematig screenen op OPG met een MRI is niet zinvol bij kinderen zonder afwijkingen bij lichamelijk/endocrien, neurologisch en oogheelkundig onderzoek (niveau B).

Screening op overige maligniteiten is bij NF1-patiënten niet zinvol. Histologisch goedaardige tumoren kunnen door hun lokalisatie uiterst riskant zijn voor NF1-patiënten (bv. plexiforme neurofibromen in hoofd-halsgebied, spinale neurofibromen). De kans op een secundaire tumor bij NF1-patiënten is sterk verhoogd  t.o.v. de doorsnee bevolking (niveau D).

Leer-, motorische-, spraak- en sociaal-  emotionele problemen komen frequent en vaak gecombineerd voor bij NF1-patiënten, met grote variatie in ernst en aard. (niveau A1). Neuro-psychologisch onderzoek met focus op de brede presentatie van leer- of gedragsproblemen bij NF1 wordt laagdrempelig geadviseerd, en is routinematig te overwegen bij leeftijden van schoolkeuze en beroep (6, 11 en 15-16 jaar). (niveau D).

Verschillende (cardio)vasculaire problemen en anomalieën maken deel uit van het NF1-fenotype. Jaarlijks bloeddrukcontrole is geindiceerd bij NF1 patienten ter detectie van hypertensie. Diagnostiek bij hypertensie richt zich op mogelijke complicaties van NF1 (feochromocytoom, arteria renalis stenose) en niet NF1 gerelateerde’ renale oorzaken (niveau D).

Vanwege de verhoogde kans op complicaties bij vrouwen met NF1 in de zwangerschap is nauwe samenwerking tussen gynaecoloog en een NF1-expert gewenst. (niveau D).

Vanwege het verhoogde risico op maligniteiten in het algemeen wordt vrouwen met NF1 geadviseerd om vanaf het 35^e jaar jaarlijks screening op borstcarcinoom uit te voeren (mammografie en specialistisch borstonderzoek), en vanaf hun 50^e jaar deel te nemen aan het landelijke screeningsprogramma (niveau C).

De samenvatting gaat over
de integrale zorg voor patiënten met NF1 in het zorgcontinuüm van preventie, vroege opsporing, diagnostiek tot en met behandeling, begeleiding, revalidatie en maatschappelijke participatie.

Verantwoordelijke samenvatting
R. Oostenbrink, kinderarts, coördinator NF1 expertise centrum ErasmusMC Rotterdam
nf1centrum@erasmusmc.nl

Versieinfo samenvatting
12-7-2017

In Nederland bestaat sinds 2016 het zorgnetwerk voor NF1, waarin zijn opgenomen het expertise centrum met 11 behandelcentra en 3 tal interventie centra (https://www.neurofibromatose.nl/wegwijzer/zorgnetwerk-nf1/kaart-zorgnetwerk-nf1/) met onderlinge afspraken over welke NF1 patient op welke locatie welke zorg geleverd kan krijgen.

Follow up van NF1 patiënten kan in samenwerking tussen expertisecentra en kinderartsen met ervaring van NF1 gebeuren. Er is sterke voorkeur om follow up in expertisecentra te laten plaatsvinden bij:

• Kinderen 0-6 jaar, rond leeftijd 11 jaar, rond leeftijd 16, en na transitie.
• NF1 patiënten met (bekende of nieuw optredende) complicaties bij NF1 (niveau D)

Elke volwassen patiënt wordt na de transitie eenmalig in een expertise centrum gezien en afhankelijk van het fenotype worden ze daarna met goede adviezen vervolgd door de huisarts of door NF behandel/ expertisecentrum (niveau D).

Er is sterke voorkeur om followup in expertisecentra te laten plaatsvinden bij:

• NF1 veroorzaakt door microdeleties
• Grote (plexiforme) neurofibromen
• Neurologische uitval
• Reeds aangetoonde maligniteiten
• (Chronische) pijn
• Belangrijke psychosociale problematiek (niveau D)

Deze samenvatting  is bedoeld voor: Alle zorgverleners die betrokken zijn bij patiënten met Neurofibromatose type 1. Dit zijn o.a. maar niet volledig: (kinder)neurologen, kinderartsen, oogartsen, klinisch genetici, dermatologen, (kinder)psychiaters en psychologen, revalidatieartsen en maatschappelijk werkers. Afhankelijk van de complicaties kunnen ook de volgende zorgverleners betrokken zijn: (neuro)oncoloog, orthopeed, neurochirurg, internist, gynaecoloog, plastisch chirurg, fysiotherapeut, logopedist.
 

Ouders en of andere familieleden dienen voor erfelijkheidsadvies en DNA diagnostiek te worden verwezen naar een klinisch genetisch centrum. Indien een ouder van een NF1-patiënt zelf NF1 heeft, is de kans op herhaling bij een volgend kind 50% (1:2). Indien NF1 bij een kind de novo ontstaan is (afwezigheid van NF1 mutatie bij beide ouders) kan een kiemcelmozaïek bij een van de ouders  niet worden uitgesloten. De herhalingskans op een volgend kind is in dat geval daarom licht verhoogd ten opzichte van de normale populatie (niveau D).
 

De patiëntenvereniging (NFVN) beschikt over voorlichtingsmateriaal voor kinderen en hun ouders, leerkrachten en begeleiders, en zorgverleners. Zij verzorgt regelmatig een bulletin voor leden (niveau D).
 

Documentatie: (te vinden op http://www.erasmusmc.nl/encore en www.neurofibromatose.nl)
 

‘Niet altijd zichtbaar, sociaal-emotionele en leerproblemen bij kinderen en jongeren met Neurofibromatose type 1’ Informatie en tips voor ouders, kinderen, jongeren, leerkrachten en begeleiders.
 

Spotlicht op jongeren met NF1, informatie over sociaalemotionele een leerproblemen voor jongvolwassenen met NF1 en voor de mensen om hen heen.
 

Patiëntenfolder voor NF1, ontwikkeld door de NFVN, (http://www.neurofibromatose.nl): NF1 Een beschrijving van NF1 voor patient en familie.
 

Huisarts richtlijn voor NF1, ontwikkeld door de NFVN, VSOP en NHG (https://vsop.nl/actueel/huisartsenbrochures-nf1-noonan-bronchiectasieen/)