Neonatale centraal veneuze catheter trombose

Binnen 48 uur na het inbrengen van een catheter ontstaat aan de buiten- en binnenzijde van de catheter een fibrinelaag, een aantrekkelijke plek voor bacteriën en trombose vorming. Er zijn een aantal typen CVC-gerelateerde trombose, die verschillen in uitgebreidheid en ernst, zie figuur 1.

(1) De fibrinelaag, die vlak na het inbrengen aan de binnen- en buitenzijde van de catheter ontstaat;
(2) De cathetertip trombose, die zich intraluminaal bevindt, waardoor hij obstructie geeft van de catheter. Hierbij kan men wel medicatie of vocht door de catheter geven, maar kan men geen bloed optrekken door de klepwerking van de trombus. Ook kan de trombus zich gedeeltelijk aan de buitenkant van de catheter bevinden maar nog wel los van de vaatwand in het lumen van een vat of in bijvoorbeeld het rechter atrium.
(3) Trombose die uitgaat van de vaatwand en (gedeeltelijke) occlusie geeft van het vat, de zogenaamde wandstandige trombus.

De prevalentie van neonatale CVC-trombose varieert en is afhankelijk van het type catheter, de gebruikte diagnostische testen, de soort studies en de mate van verdenking op trombose. Bij de Canadese registratie studie uit 1995 bleek de incidentie van symptomatische trombi 2.4 per 1000 opnames op de neonatale intensive care unit (NICU); 89% van deze trombi waren catheter gerelateerd.
(4) Bij een recent gepubliceerde, retrospectieve studie in Nederland was de incidentie van symptomatische neonatale trombose bij navelvene catheters of PICCs 0.7%.
(5) Bij autopsie werd een hogere incidentie van trombose gevonden: navelvene catheter trombose was aanwezig bij 65% van de zuigelingen.
(6) Bij screening met venografie had 30% van de zuigelingen met een navelvenecatheter trombose in een Canadese studie. Bij gebruik van echocardiografie als screeningsmethode was de prevalentie van navelvene catheters beduidend lager, namelijk 10,5 tot 14%.
(7) De incidentie van symptomatische trombose bij PICCs varieert tussen < 1.5% en 18%.
(8-10) Symptomen van CVC-gerelateerde trombose in de bovenste lichaamshelft zijn een gezwollen arm, uitgezette venen op de thorax, vena cava superior syndroom, persisterende onverklaarde trombocytopenie, niet of slecht functionerende catheter, persisterende sepsis (= sepsis, welke niet reageert op adequate antibiotica), ritmestoornissen, en hemodynamische problematiek.

Symptomen van CVC-gerelateerde trombose in de onderste lichaamshelft zijn een gezwollen been, persisterende onverklaarde trombocytopenie, niet of slecht functionerende catheter, persisterende sepsis (= sepsis, welke niet reageert op adequate antibiotica).

Bij uitgebreid oedeem tgv veneuze stuwing kan ook een (partiële) arteriële doorbloedingsstoornis van een extremiteit optreden.

Spontane regressie van neonatale trombi kan optreden.

De etiologie van veneuze trombose bij kinderen, inclusief neonaten is multifactorieel. Hoe groter het aantal risicofactoren, hoe groter de kans op veneuze trombose. In premature neonaten, is ook het hematocriet van > 55% een onafhankelijke risicofactor voor trombose. (OR 3.7; 95% CI 1.1-11.8)

Weeg daarom de indicatie voor een catheter zorgvuldig af tegen de risico’s. Verwijder de catheter zodra deze niet meer nodig is. De CVC is namelijk de belangrijkste risicofactor voor trombose op de neonatale leeftijd (Niveau 3, graad C).

Zorg voor een optimale positie van de catheter.

Het is niet zinvol om ongefractioneerde heparine (0,5 E/kg/uur) toe te voegen aan de infuusvloeistof met continue flow over de catheter om de incidentie van CVC-gerelateerde trombose te verminderen, wel verlengt deze toevoeging de catheterduur (Niveau 1, graad 1A).

Heparine-gecoate catheters verminderen het aantal catheter gerelateerde trombi bij neonaten niet (Niveau, graad 1A).

Diagnostiek trombus  

• Bij neonaten wordt geadviseerd om echo(cardio)grafie te verrichten bij een verdenking op een cathetergerelateerde trombose in de bovenste lichaamshelft.
• Bij verdenking op trombose in het been wordt geadviseerd om echo-doppler onderzoek te doen.
• De werkgroep adviseert om catheters voordat zij verwijderd worden, niet te screenen op asymptomatische cathetergerelateerde trombose.

Cardiale en hematologische diagnostiek: 

• Bij een cardiale trombus wordt geadviseerd om eventuele afwijkingen op de monitor te objectiveren door een ECG met ritmestrook te maken om ritmestoornissen veroorzaakt door de trombus te objectiveren.
• De werkgroep adviseert om geen onderzoek te doen naar de aanwezigheid van protrombotische risicofactoren bij neonaten met een cathetergerelateerde trombose

Conclusies 

1. Niveau 3: Therapeutische opties voor de behandeling van neonatale catheter trombose zijn: a) Afwachten en echografisch vervolgen, b) Antistolling (LMWH of ongefractioneerde heparine, bij uitzondering gevolgd door vitamine K antagonisten, en c) trombolyse (r-tPA).  Graad C.
2. Niveau 3: Trombolyse heeft een verhoogd risico op bloedingen in vergelijking met heparine. Graad C.
3. Niveau 3: In vitro verhoogt de toevoeging van plasma de effectiviteit van fibrinolytica in navelstreng bloed. Graad C.
    

Door gebrek aan RCTs en grote cohort-studies, zijn aanbevelingen voor de behandeling van neonaten met CVC-gerelateerde trombose gebaseerd op extrapolatie van behandeling van trombose bij volwassenen, informatie van kleine case-series (zoals hierboven beschreven) en expert opinions. De behandeling dient geïndividualiseerd te worden, waarbij men bij elke neonaat afzonderlijk de voor- en nadelen van antistollingstherapie in ogenschouw neemt.

Relatieve contra-indicaties voor antistolling zijn:

• Grote chirurgische ingreep in afgelopen 10 dagen
• Intracraniële bloeding in afgelopen 10 dagen
• Grote chirurgische ingrepen in komende drie dagen
• Actieve bloeding
• Zeer ernstige asfyxie
• Zeer premature neonaten (< 28 weken) met hoog risico op IVH
• Trombocytopenie

De richtlijn van de ACCP uit 2012 adviseert om neonatale catheter gerelateerde trombi te behandelen met LMWH of ongefractioneerde heparine of om af te wachten en de trombi radiografisch te vervolgen. Indien afgewacht wordt, adviseren zij om bij uitbreiding van de trombus deze te behandelen met antistolling. (28) Deze adviezen heeft de werkgroep verder uitgekristalliseerd.

Behandeling Op Maat:

Bij elke neonaat afzonderlijk moet de antistollingsbehandeling bepaald worden ( i.o.m. de kinderhematoloog, indien aanwezig). Bij evaluatie beoordeelt men of de trombus levensbedreigend is, of er contra-indicaties bestaan voor antistollingstherapie bij de betreffende patiënt, en weegt men de voor- en nadelen van afwachten en elke specifieke antistollingsbehandeling af.

Cathetergerelateerde trombus in een bloedvat

• Bij een cathetergerelateerde trombus in een bloedvat, waarbij nog goede flow aanwezig is langs de trombus, adviseert de werkgroep een expectatief beleid, waarbij de trombus echografisch vervolgd wordt (binnen 5 dagen, afhankelijk van de grootte van de trombus). Bij toename van de trombus adviseert de werkgroep te starten met heparine (zie tabel 5 en 6).
• Bij alle cathetergerelateerde trombi die het bloedvat volledig afsluiten en waarbij geen indicatie bestaat voor trombolyse (zie hoog risico trombose), adviseert de werkgroep direct te starten met heparine.
• De werkgroep adviseert om in beide bovenstaande omstandigheden de catheter te verwijderen, indien mogelijk.
• Wat betreft heparine gaat de voorkeur van de werkgroep uit naar LMWH in verband met minder controles, mogelijk lager risico op bloedingen, en een betere instelbaarheid dan ongefractioneerde heparine.
• Bij het gebruik van een insuflon om LMWH toe te dienen, is het belangrijk om frequent de insteekopening te controleren en de insuflon te wisselen, vooral bij neonaten met weinig subcutaan vet. Een alternatief is om geen insuflon te gebruiken.
• Er vindt in principe geen dosisaanpassing van de antistollingstherapie plaats bij trombopenie. Antistollingstherapie is geen indicatie voor profylactische trombocytentransfusies. Indicaties voor trombocytentransfusies bij neonaten worden vermeld in de CBO Richtlijn Bloedtransfusie. Bij trombolyse worden wel trombocytentransfusies gegeven in geval van trombopenie.
   

Cathetergerelateerde trombose in het rechter atrium

• Bij een cathetergerelateerde trombose in het rechter atrium, die minder dan de helft van het rechter atrium in beslag neemt en waarbij geen indicatie bestaat voor trombolyse (hoog risico trombose), adviseert de werkgroep een expectatief beleid, waarbij de trombus echografisch vervolgd wordt (na 1 tot 3 dagen, afhankelijk van de grootte van de trombus). Bij toename van de trombus adviseert de werkgroep te starten met heparine.
• Bij een cathetergerelateerde trombus in het rechter atrium, die meer dan de helft van het rechter atrium in beslag neemt en waarbij geen indicatie bestaat voor trombolyse, adviseert de werkgroep te starten met heparine.
• De werkgroep adviseert om de lijn te verwijderen, indien mogelijk.
• Wat betreft heparine gaat de voorkeur van de werkgroep uit naar LMWH in verband met minder controles, mogelijk lager risico op bloedingen, en een betere instelbaarheid dan ongefractioneerde heparine.
• Bij het gebruik van een insuflon om LMWH toe te dienen, is het belangrijk om frequent de insteekopening te controleren en de insuflon te wisselen, vooral bij neonaten met weinig subcutaan vet. Een alternatief is om geen insuflon te gebruiken.
• Er vindt in principe geen dosisaanpassing van de antistollingstherapie plaats bij trombopenie. Antistollingstherapie is geen indicatie voor profylactische trombocytentransfusies. Indicaties voor trombocytentransfusies bij neonaten worden vermeld in de CBO Richtlijn Bloedtransfusie. Bij trombolyse worden wel trombocytentransfusies gegeven in geval van trombopenie.
   

Hoog risico trombose

• Ivm het hoge risico op bloedingen, vooral bij prematuur geboren neonaten adviseert de werkgroep om trombolyse (zie tabel 7) te reserveren voor a) trombi die een ledemaat of orgaan bedreigen in geval van een trombus in een vat en voor b) hoog risico trombose in het rechter atrium, zoals:

(1) trombi in het rechter atrium, die de outflow van het rechter atrium via de tricuspidalis klep belemmeren,
(2) trombi, die zich uitbreiden via de tricuspidalisklep of persisterend foramen ovale,
(3) trombi, die gesteeld en mobiel zijn
(4) trombi, die ernstige ritmestoornissen veroorzaken,
(5) trombi, die hemodynamische instabiliteit veroorzaken, en
(6) trombi, die uitbreiden ondanks therapeutische heparine spiegels.
 

Na trombolyse wordt de antistollingstherapie voortgezet met LMWH.

Duur van de behandeling

De totale duur van de antistollingsbehandeling van een cathetergerelateerde trombose is maximaal 3 maanden. Indien de trombus eerder niet meer aanwezig is bij echo(cardio)grafie, kan de antistolling op dat moment gestopt worden.

Tabel 5 Dosis laag moleculair gewicht heparine voor behandeling trombose
 

Monitoring

Anti-Xa spiegel, gemeten 4 uur na gift, tot therapeutische waarde is bereikt. Bij bereiken therapeutische spiegel, maandelijkse controle ivm groei van de zuigeling

Aantal trombocyten (regelmatig mn in de eerste weken ivm kleine kans op HIT)

Target anti-Xa spiegel therapeutisch: 0,5-1,0 E/mL, profylactisch: 0,1-0,3 E/mL

Antagonist: 

Protamine sulfaat: dosis afhankelijk van hoeveelheid en soort LMWH.

Nadroparine: 0,6 ml protaminesulfaat neutraliseert circa 950 IE anti-Xa nadroparine.

Enoxaparine: 2 mg protamine neutraliseert maximaal 60% van de antifactor Xa-activiteit, veroorzaakt door 1 mg enoxaparine.

Dalteparine: 1 mg protamine remt het effect van 100 IE dalteparine.

Tinzaparine: 1 mg protaminesulfaat neutraliseert 100 IE anti-Xa-tinzaparine.

Binnen 4 uur na toediening van LMWH streeft men naar neutralisatie volledige gift. 4-8 uur na toediening van LMWH: 50% van de dosis neutraliseren. Protamine (10 mg/ml) langzaam intraveneus toedienen in max 5 mg per minuut (max. 50 mg).

Tabel 6 Dosis ongefractioneerde heparine voor behandeling trombose (39)

Monitoring: 

Controle: Plasma heparine spiegel van 0,3 – 0,7 IE/ml anti-Xa activiteit = 1,5 tot 2x uitgangs APTT

Antagonist: 

Voor totale correctie: protaminechloride, 1 mg voor elke 100 E heparine die de laatste 3 uur is gegeven, maximaal 50 mg toedienen, zeer langzaam intraveneus, 0,5 mg/min. Controle APTT na gift, z.n. gift herhalen. Gedeeltelijke correctie: dosering aanpassen of heparine tijdelijk stoppen. T½  van heparine is ± 3 uur

Tabel 7. Protocol trombolyse voor behandeling levensbedreigende trombose 

Indien besloten wordt tot trombolyse: bij voorkeur r-tPA

Altijd kinderhematoloog in consult indien aanwezig in ziekenhuis.

Toediening: bij voorkeur via catheter waaraan de trombus is gelegen

(Relatieve) contra-indicaties:

• Grote chirurgische ingreep in afgelopen 10 dagen
• Intracraniële bloeding in afgelopen 10 dagen
• Grote chirurgische ingrepen in komende drie dagen
• Actieve bloeding
• Zeer ernstige asfyxie
• Zeer premature neonaten (< 28 weken) met hoog risico op IVH
• Trombocytopenie

Voorwaarden:

• Trombo’s: 50 tot 100 x 10⁹/L in stabiele en zieke neonaat
• Fibrinogeen > 1,0 g/L
• Plasminogeen > 1,0 U/ml (hoeft niet cito bepaald te worden)
• Normale of minimaal verlengde PT en APTT
   

Beleid:

Bij trombocyten < 50 x 10⁹/L: trombocytentransfusie
Laag fibrinogeen en plasminogeen worden al door plasma transfusies opgevangen

Vóór behandeling: 

Echo cerebrum: ter uitsluiting cerebrale bloeding
Laboratorium controle: APTT, PT, VBB, d-dimeren, fibrinogeen, (eventueel) plasminogeen
Plasma 10 ml/kg voor start r-TPA, en daarna 1 maals daags tot stop r-tPA

Dosis r-tPA: 

Start 0,1 mg/kg/uur,
Indien geen afname trombus en bij geen bloedingsneiging: elke 6-12 uur ophogen met 0,1 mg/kg/uur tot max. 0,5 mg/kg/uur

Controles tijdens behandeling:

Echocardiografie ter controle trombus grootte: bij voorkeur 2dd, maar minimaal 1dd.
Echo cerebrum dagelijks
Laboratorium controle: minimaal 1x dd: VBB, d-dimeren, fibrinogeen, (eventueel) plasminogeen

Er is geen goede laboratoriummaat die de mate van trombolyse weergeeft. Evaluatie bestaat m.n. uit klinisch beloop en echografie. Toename van d-dimeren geeft afbraak van fibrine aan en kan als indicator dienen.

Plasma toediening: minimaal 1 dd 10 ml/kg

Tijdens trombolyse kunnen invasieve ingrepen niet plaatsvinden, zoals rectaal temperaturen, intramusculaire injecties etc.

Einde behandeling:

Trombolyse totdat trombus kleiner is, maar max. 72 uur, daarna starten met LMWH, 2 uur na het stoppen van de trombolyse.

Bij bloeding:

1. r-tPA stop
2. Plasma 10-20 ml/kg
3. Eventueel tranexaminezuur 25-50 mg/kg intraveneus in 3-4 maal (tenzij hematurie).
    

Indien het fibrinogeen zeer laag is (< 1,0 g/L) kan men fibrinogeen concentraat overwegen.

Trombolyse heeft een verhoogd risico op bloedingen in vergelijking met heparine. Niveau 3: Graad C.

Bij het gebruik van een insuflon om LMWH toe te dienen, is het belangrijk om frequent de insteekopening te controleren en de insuflon te wisselen, vooral bij neonaten met weinig subcutaan vet. Een alternatief is om geen insuflon te gebruiken.

Verantwoordelijke samenvatting

Daar er in de literatuur nog weinig “evidence” is voor diagnostiek en behandeling van neonatale CVC-gerelateerde trombose is een van de doelen van dit protocol een uniform beleid in Nederland te bewerkstelligen om uiteindelijk “evidence” op dit gebied te verkrijgen. Alle neonaten met een CVC-gerelateerde trombose zullen daartoe verzameld worden in een nationale, prospectieve web-based database (NeoClot database). Na enige tijd zal evaluatie plaatsvinden van het beleid en zal - indien noodzakelijk - de richtlijn worden aangepast.

Deze samenvatting  is bedoeld voor: 
(kinder)artsen / neonatologen betrokken bij de zorg voor neonaten met een centraal veneuze catheter (cvc).

En gaat over:
Het voorkomen, de diagnostiek en de behandeling van neonatale centraal veneuze catheter trombose.